유바이오로직스, CPhI Korea 발표내용과 현황 점검

10월 11일에 CPhI Korea(세계 제약산업 전시회)에서 백영옥 대표께서 유바이오로직스의 백신개발 플랫폼, 파이프라인과 개발 현황 등에 대하여 발표하셨는데요,

특히, 코로나 19 백신인 유코백-19의 임상 2상에서의 면역원성에 대하여 간접적이지만 상당히 구체적인 언급이 있어서 화제가 되었습니다. 휴가 기간이어서 해당 발표내용을 실시간으로 보지는 못했지만 복습을 하지 않을 수 없네요.

발표하셨던 내용들을 전반적으로 한번 살펴보겠습니다. (일부 장표는 생략하였습니다)

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■ 장기 비젼 (프리미엄 백신)

유바이오로직스는 보유 중인 백신 플랫폼 기술을 토대로 장티푸스, 폐렴구균, 수막구균, 코로나19 백신에 대한 임상 진행 중이며, 장기적으로는 프리미엄 백신(고가 & 고부가가치)인 RSV, 대상포진, HPV, 알츠하이머 백신 개발을 계획 중입니다.

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■ 생산능력 (유코백-19 관련)

유코백-19의 생산에 관련된 라인은 동물세포라인이며, 현재 규모 200L에 2000L(1000L *2기) 규모를 증설 중입니다. 하지만, 작년 유상증자를 통하여 확보한 400억으로 6000L(2000L *3기) 규모를 추가 증설할 예정입니다.

** (현재) 제1공장/ 현재 동물세포라인 2000L
10ug 기준 2억도즈, 20ug 기준 1억도즈 (2상 결과에 따라 용량 10ug or 20ug 중 결정)

** (추가 증설 완료시) 제2공장/ 신규 생산 2동 증축예정 2000L x 3라인 증설, 총 8000L
10ug 기준 8억도즈, 20ug 기준 4억도즈

또, 제2공장 생산동 3층을 보면 면역증강제(EcML) 자체 생산이 가능함을 재확인할 수 있습니다.

 

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■ 기존 캐시카우의 업그레이드

경구용 콜레라 백신인 유비콜 플러스가 현재의 캐시카우입니다. 하지만, 유니세프(UNICEF)를 통하여 내는 매출이어서 공익적인 목적을 달성한다는 측면에서는 훌륭하지만 수익성은 다소 떨어진다는 아쉬움이 있습니다.

※ 2020년 기준으로 유니세프에 공급한 유비콜 플러스의 도즈당 가격은 1.85달러

하지만, 콜레라의 발상지 인도에서 올해 3월에 3상 IND 승인되어 3상이 진행 중이며, 2022년에는 인도에 등록 후 매출향상에 기여할 수 있을 것으로 예상됩니다.

인도는 매년 100만명 이상의 콜레라 환자가 발생하고 있으며 연간 사망자만 3만여명에 이르는 콜레라 최대 발생지역으로 시장 자체가 크기도 하고, 기존에 인도에서 주로 경구용 콜레라 백신을 공급해 오던 샨타 바이오테크닉스(사노피 자회사)는 도스당 5~10달러로 백신(샨콜)을 판매하다가 시설증설의 한계로 생산을 점차 줄이기로 한 것으로 알려져 시장 침투에 용이하며, 인도에서 직접 판매하면 수익성도 크게 향상될 수 있을 것으로 생각됩니다. 유바이오로직스의 가격경쟁력이 빛을 발할 것이라고 봅니다.

그 외에도, 유비콜의 업그레이드를 위한 '유비콜-S' 개발지원, CCV(Cholera Conjugate Vaccine) 개발이 진행되고 있다고 합니다.

다음으로는 플랫폼 기술의 소개입니다.

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■ EuVCT (세균 백신 플랫폼 기술)

장티푸스 접합백신(TCV), 폐렴구균 접합백신(PCV), 수막구균 접합백신(MCV)에 사용되고 있는 플랫폼입니다.

감염병을 일으키는 세균 외막에 폴리사카라이드(polysaccharide, 다당류)라는 항원을 가지고 있는데, 이 자체로는 면역원으로서 항체를 생성시키지 못한다고 합니다. 그래서, 여기에 전달체로 캐리어 프로테인(carrier protein)인 rCRM 197(수율을 상당히 높인 유전자 재조합 방식으로 제조)을 사용하는 원리입니다.

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■ EulMT (면역증강제 기술)

면역증강제에 대해서는 이전 포스팅 내용을 참조해주세요.
이전 포스팅 링크// 유바이오로직스, 면역증강제 플랫폼의 재조명

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■ SNAP 기술 (항원 디스플레이 기술)

SNAP 기술은 유코백-19에 적용된 핵심 기술 중 하나로 생각됩니다. POP Biotechnologies社와의 협력을 통해 적용한 기술로, 유명 학술논문(Advanced Materilas 등)에도 게재된 기술입니다.

최대한 바이러스와 비슷한 모양의 나노파티클을 구현(항원 결정화)하기 위한 기술입니다. 구체적으로는 전달체인 리포좀에 항원이 잘보이는 형태로 붙도록 하기 위해서, 리포좀 표면에 CoPoP(포르피린-인지질(PoP)과 코발트(Co)가 결합)을 삽입하고, 항원(스파이크 단백질 부분만으로 구성, histagged 항원)을 첨가하게 됩니다. 이를 통하여, 적은 항원으로도 높은 면역효과를 유도할 수 있으며, 적은 항원을 사용하기 때문에 부작용도 최소화할 수 있다고 생각됩니다.

※ CoPoP은 비타민 B12와 유사한 구조를 가지고 있는 물질이라고 합니다.

유바이오로직스는 SNAP 기술을 제공한 POP Biotechnologies社에는 25% 지분출자를 하였고, 공동으로 설립한 미국 현지 합작화사(JV)인 EUPOP Life sciences의 지분을 62.5% 보유하고 있습니다. 이번 유코백-19의 국내 임상이 성공적으로 마무리되는 경우, 향후 미국 FDA 임상신청은 유팝바이오사이언스를 통하여 진행될 가능성도 있다고 보며, 이 경우 나스닥 상장까지도 희망회로를 돌려볼 수 있겠습니다(뇌피셜 주의).

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■ 장티푸스 백신

필리핀에서 3상 완료된 상황이지만, CSR(Case Study Report, 최종 임상 결과 보고서)가 10월 말에 나올 예정이며, 2022년에 WHO-PQ 신청을 통해 공공시장 진출 예정입니다. 제2의 유비콜로 캐시카우 역할을 할 수 있을 것으로 예상됩니다.

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■ 폐렴구균 백신

국내 임상 1상이 9월 완료되었고, 3상은 글로벌 기업과 협력 검토 중이라고 합니다. 국내시장 2000억원, 세계시장 8조원의 큰 시장규모를 가지고 있어 기대되는 파이프라인 중 하나입니다.

COVID-19 백신 이전에 가장 많이 팔리는 백신 중 하나였던 화이자의 폐렴구균 백신 프리베나 13(Prevnar 13)의 경우 13가인데, 유바이오로직스는 국내 유행 균주를 추가하여 15가로 개발 중이라고 합니다.

※ 화이자는 2021년 6월에 20가 폐렴구균 백신인 프리베나 20(Prevnar 20)에 대하여 미국 FDA 승인을 받은 바 있습니다.

2023년 국내출시 목표라고 하구요(2023년 이후 공공시장, 개별국가 진출 목표), 유바이오로직스의 폐렴구균 백신이 곧 바로 세계 시장에서 화이자의 마켓쉐어를 가져가기에는 다소 무리는 있다고 보지만, 국내 시장은 노려볼만 하다고 생각됩니다.

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■ 수막구균 백신

4가 백신은 국내 임상 1상이 9월 완료하였고, 5가 백신은 아프리카 지역을 타겟으로 방어효력을 높인 제품으로 빌게이츠 재단과 임상 진행 협의 중이라고 합니다.

2024년까지 국내시장(군인 대상 조달시장 / 영유아 대상)과 공공시장 진출을 목표로 하고 있습니다.

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■ 프리미엄 바이러스 백신

자체 개발 뿐만 아니라, 미국 POP Biotech社와 Joint Venture 로 만든 EUPOP Life sciences를 통해서 RSV 호흡기융합세포바이러스, 대상포진 백신, 알츠하이머 백신 이 세 가지의 개발을 목표로 하고 있다고 합니다.

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■ 보톨리늄톡신(보톡스)

국내 임상 3상에 대한 CSR(Case Study Report, 최종 임상 결과 보고서) 11월달 나올 예정입니다. CSR 나오면 협력사인 에이티지씨와 협력하여 수출 허가 및 국내 허가 신청할 것이라고 하네요. 보톡스의 3상 결과는 작년말부터 나온다는 얘기가 있었는데, 이번엔 진짜 좀 발표된 일정에 나왔으면 합니다.

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■ 1상

1상에서는 50명 투약하여, 부작용으로는 발열과 근육통이 없거나 매우 경미한 수준으로 나타나 안전성이 우수하다는 점을 확인 하였습니다. (단백질 합성항원 방식 자체의 정상적인 안전성 확인)

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■ 2상
만 19세~75세 성인 230명 대상(저용량(10ug, 100명), 고용량(20ug, 100명), 위약(30명))으로 7월말부터 접종을 시작하여 9월 17일에 투약완료하였으며, 현재 6주차 면역원성 분석 진행 중입니다. 2상을 통하여 저용량(10ug)과 고용량(20ug) 중에서 용량을 선택하며, 11월 중 중간결과 발표 예정이라고 합니다.

2상 진행 중에 사망자 발생한 사건이 있었으나, 독립적인 자료안정성 모니터링위원회(DSMB)의 판단결과 사망과 백신투여와 인과성이 없어 2상은 계속하여 진행되고 있으며, 10월 12일자로 3상 IND 신청 완료되어 이에 대한 이슈는 정리된 것으로 보입니다.

※ 사망 원인은 심근경색이었으며, 심근경색은 당뇨, 고혈압, 흡연, 고지혈 등에 장기간에 노출되어 발생하는 합병증임. 한달 이내에 심근경색이 생기는 경우는 혈전에 의한 경우임

※ 혈전발생이 주로 문제되었던 백신은 아데노 바이러스를 벡터로 사용하는 바이러스 벡터 방식(ex, 아스트라제네카, 얀센) 이었음. 캐나자 과학자들(이샥 나지 캐나다 맥매스터대 교수 연구팀)은 아데노 바이러스를 전달체로 사용하는 방식의 백신을 맞고 형성된 항체가 혈소판의 단백질과 결합해 응집체를 만들어 혈전을 유발하고 혈소판이 감소하는 부작용이 일어난다는 사실을 네이쳐지에 7월 7일자로 밝힘.

※ 유바이오로직스의 유코백-19에서 혈전증이 생긴다는 보고는 아직 없으며, 같은 단백질 합성항원 방식의 노바백스의 경우에도 임상과정에서 혈전증의 부작용은 발견되지 않았음.

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■ 3상

10월 12일자로 3상 IND 신청 완료하였으며, 그 내용을 들여다보면, 성인 4000명을 대상으로하고, 대한민국 외 동남아시아 지역 등의 다국가에 임상시험계획을 신청할 예정이라고 합니다.

동남아시아 지역이라고 하면 기억 한편으로 잊혀진 필리핀이 떠오르는데요, 기술이전에 대한 의향서(LOI)를 체결하였던 글로백스의 안부도 궁금해지네요. 국내 임상 2상 결과로 필리핀에 긴급사용승인 신청을 하는 행복회로도 굴려봅니다(뇌피셜 주의)

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■ 2상 결과에 대한 힌트

유코백-19의 중화항체가는 회복기 환자(완치자) 혈청 대비 5~10배 이상이라고 언급되었습니다. 수치 자체로는 모더나보다도 효과가 좋다고 언급되었던 SK바이오사이언스에서 발표한 회복기 환자 대비 5~8배 이상보다도 높은 수준으로 보입니다.

SK바이오사이언스의 경우 임상 1상 중간분석 결과, 국제표준혈청(완치자 혈청) 대비 5배~8배 이상의 중화항체가가 나왔다고 발표한 바 있으며, 표면적인 숫자로만 비교하면 상용화된 백신 중에서 가장 효능이 뛰어나다고 평가받은 모더나 백신 "mRNA-1273"의 회복기 환자 대비 중화항체가(4배)를 넘어선 수치입니다.

하지만, 이 때에도 업계에서는 비교 대상이 되는 회복기 환자의 혈청이 어떻게 구성되었냐에 따라 기준값이 달라지므로, 기준값 대비 중화항체가 배수도 상당히 달라질 수 있다는 지적이 있었습니다. 회복기 환자의 혈청이 경증, 중등증, 중증, 무증상 또는 건강한 성인의 혈청 중 어떤 혈청들로 구성되었는지에 따라 기준값이 달라질 수 있다는 것입니다. (무증상 또는 건강한 성인의 혈청이 샘플에 포함된 경우 회복기 환자 혈청의 평균 중화항체가(기준값)가 낮아진다고 합니다.)

※ SK바이오사이언스의 경우 영국 국립바이오의약품연구소(NIBSC)의 완치자 혈청(회복기 혈청 제품의 구성이 다양하며 구체적으로 어떤 것을 사용하였는지 밝히지 않음)을 사용, 모더나의 경우 미국 국립보건원(NIH)의 완치자 혈청을 사용(무증상, 건강한 성인의 혈청 불포함하여 평균 중화항체가가 상대적으로 높음)

※ 유바이오로직스의 경우, 미국에서 비교 대상이 되는 혈청을 구입했다고 언급되었는데, 회복기 환자의 혈청에 대한 부분인지 타사 백신 접종 후의 혈청에 대한 부분인지 정확치 않습니다.

중화항체가의 회복기 환자 대비 배수에 대해서는 위의 내용이 확인되어야 하겠지만, 이날 발표의 핵심은 변이 대응력에 대한 것이었습니다. 현재 델타 변이주가 국내에서 99% 이상이라고 볼 정도로 유행하고 있어서 변이 대응력이 관건입니다.

유코백-19는 놀랍게도 알파 변이, 베타 변이, 델타 변이, 감마 변이에 대하여 와일드 타입과 동등한 수준의 중화항체가가 나왔다고 합니다.

 

여기에 더하여, 변이주에 특화 대응하여 설계된 유코백-19-SA의 비임상 진행(형질전환 마우스 대상) 중이며, 이에 대한 구체적인 결과는 별도 루트를 통해 발표될 예정입니다. 국내 모 회사와 변이주 대응 백신에 대한 후보물질 스크리닝 중인데 상당히 좋은 면역을 보이는 조성을 찾아내고 있다고 합니다.

 

※ 10월 13일자 기사를 통하여 유코백-19-SA의 비임상 효력시험이 성공적으로 수행되었음을 공개하였습니다. 유코백-19와 유코백-19-SA의 각 후보 백신을 2주 간격으로 2회 투여한 후 3종(우한주, 베타형(남아공 변이), 델타형(인도 변이))의 바이러스로 공격하고 2일차, 4일차, 및 14일차에 각 그룹의 활동성, 생존률, 바이러스 및 항체역가, 장기무게 및 조직병리소견을 검토하였습니다. 대조군에 비하여 높은 수준의 중화항체가를 유지하고 폐 조직에서 바이러스가 검출되지 않아 방어능이 매우 우수한 것으로 확인되었습니다. 조직병리소견에서도 대조군 대비 폐 조직에서의 염증, 부종, 및 혈관 정도 등에서 매우 개선된 효과를 확인하였습니다. 이번 비임상을 통하여 유코백-19-SA 뿐만 아니라 현재 임상 2상 진행 중인 유코백-19도 델타변이에 효과가 좋을 것임을 확인한 것도 큰 성과라고 생각됩니다.

또, CEPI(전염병 대비 혁신 연합)에서는 2000년대 들어와서 유행했던 베타코로나(SARS 1/2, MERS 바이러스)를 한 번에 막을 수 있는 베타코로나 유니버셜 백신 개발을 진행 중이며, 유바이오로직스도 CEPI의 제안에 따라 미국의 회사들과 협력을 해서 베타코로나 유니버셜 백신 개발을 진행하겠다고 신청한 상태입니다.