■ 한-미 백신 협력의 주인공, 유바이오로직스
지난 9월 21일 문재인 대통령이 한-미 백신협력 협약 체결식에 참석했는데요,
한-미 백신협력에서 유바이오로직스가 "유의미"한 성과를 냈습니다.
유바이오로직스의 최석근 대표(백영옥 대표와 각자대표)가 한-미 백신협력 협약 체결식에서 무려 문재인 대통령과 함께 사진을 찍어서 임팩트를 주었습니다. 이제 유바이오로직스도 인싸의 계열로!
그 내용을 들여다보면, 한-미 백신협력 협약체결식에서 유바이오로직스가 유일하게 기술 수출(면역증강제)과 관련한 MOU(양해각서)를 맺어 돋보이는 성과를 나타냈습니다. (나머지 국내 업체들은 미국 기업들로부터 기술 수입, 위탁생산(CMO), 공동개발 등에 관한 MOU를 맺었습니다)
대상이 된 미국 기업은 아쥬반스 테크놀러지(Adjuvance Technologies)라는 업체이며, MOU의 내용은 아쥬반스 테크놀러지가 개발하는 백신 임상에 유바이오로직스의 면역증강제인 EcML을 공급하는 것을 골자로 하고 있습니다.
아쥬반스 테크놀러지, 처음들어보는 이름의 미국 기업인데요. 어떤 회사일까요?
■ 아쥬반스 테크놀러지(Adjuvance Technologies)는 어떤 회사인가?
아쥬반스 테크놀러지는 면역증강제 설계, 백신 개발 및 제조 분야의 바이오 업체입니다. Memorial Sloan Kettering Cancer Center라는 뉴욕의 암 전문 병원에서 개발된 기술과 IP를 상업화하기 위하여 2009년에 설립되었습니다.
아직은 비상장 상태이며, 2019년 8월 Morningside Venture Investors로부터 시리즈 A 투자(2000만 달러)를 받고, 올해 말 시리즈 B 투자 유치를 진행할 계획이라고 합니다. 회사 연혁은 2009년부터로 짧지는 않지만, 기업 규모로 보면 아직은 직원 26명, 매출 500만 달러(약 59억원) 규모의 벤처기업 수준으로 보여집니다. (기준 시점은 공개가 안되어 있네요...)
※ 시리즈 A, 시리즈 B, 시리즈 C 등의 용어는 미국 실리콘밸리에서의 투자관행에서 나온 용어로, 스타트업 기업들의 투자 유치 시의 투자 회차, 투자 유치 규모, 기업 성장 단계 등에 따라 명칭이 붙여지지만, 정확히 통일된 구분기준이 있지는 않은 것 같습니다. 통상적으로, 시리즈 A는 초기 시장검증 후 상품/서비스 출시를 준비하는 단계의 투자, 시리즈 B는 본격적으로 성장하는 단계의 투자, 시리즈 C는 사업의 규모를 확장(신사업, 해외진출, M&A 등)해 나가는 단계에서의 투자 정도로 이해하면 될 것 같습니다. 시리즈 D, 시리즈 E로 이어지는 경우도 있지만 시리즈 C 투자 이후에는 대부분 회사 매출로 운영을 이어가는 경우가 많다고 합니다.
※ 국내의 경우 시리즈 A 라운드에서 투자금액은 통상적으로 20억~40억 수준으로 보지만, 미국에서 시리즈 A 라운드에서의 평균적인 투자금액이 100억을 훨씬 넘어간다고 합니다. 아쥬반스 테크놀러지의 시리즈 A 라운드 투자금액인 2000만 달러(약 236억)는 미국에서도 평균 대비 큰 금액으로 보입니다.
아쥬반스 테크놀러지의 이름에서 이미 느낌이 오셨겠지만, 면역증강제(Adjuvant) 기술을 중심으로 연구를 진행하고 있는 것으로 보입니다. 백신 접종 후 부작용을 줄이면서 강력한 면역 반응 개선을 제공하도록 설계한 면역증강제 TQL-1055를 보유하고 있으며, TQL-1055는 사포닌(Saponin) 계열의 면역증강제입니다.
※ 중남미 안데스 산맥에서 자라는 퀼라야 사포나리아(Quillaja Saponaria(QS))에서 추출되는 QS-21(자체로도 면역증강제로 사용됨, GSK社가 QS-21의 가공기술에 관한 특허를 보유), QS-21을 이용하는 노바백스社의 면역증강제인 MATRIX-M, QS-21을 이용하는 GSK社의 면역증강제인 AS01 등도 사포닌 계열의 면역증강제입니다.
아쥬반스 테크놀러지는 사포닌 계열 면역증강제의 용량 제한 내약성(사포닌 성분의 과량 투여 시의 부작용)과 제조상의 문제(추출, 가공 과정에서 GSK社의 기술에 의존해야하는 문제로 예상됨)를 극복하는 것이 자사의 면역증강제 TQL-1055의 핵심 기술이라고 강조하고 있습니다.
※ 아쥬반스 테크놀러지의 면역증강제 TQL-1055는 QS-21의 반합성 유사체라고 언급되고 있습니다.
아쥬반스 테크놀러지는 전염병, 종양학, 신경생물학, 약물 남용, 알레르기 등 다양한 적응증에 대한 전임상 중이며, 자사 면역증강제인 TQL-1055를 활용해 ‘백일해’ 백신의 임상 1상 중에 있습니다.
아쥬반스 테크놀러지는 자사의 면역증강제 TQL-1055과 유바이오로직스의 면역증강제 EcML을 함께 사용하기 위한 연구 및 상용화 라이센스 계약을 위한 협상을 지속하는 내용의 MOU를 체결하였으며, 유바이오로직스의 면역증강제 EcML은 어쥬반스 테크놀러지의 3개 백신후보 물질에 사용될 예정이라고 합니다.
※ 3개 백신후보 물질은 아쥬반스 테크놀러지의 파이프라인인 백일해 백신(1상완료), 대상포진 백신(전임상 완료), 코로나 19 백신(파트너 비임상 중)으로 추정되며, 시장규모가 모두 큰 제품임
■ 유바이오로직스의 면역증강제 EcML
※ 비전공자가 관련 논문을 들여다보며 정리하는 내용이라 최대한 원문 내용을 기반으로 하였지만, 다소간의 오류가 있을 수 있다는 점 미리 양해를 구합니다.
※ 출처: [BRIC View, 백신 면역증강제(vaccine adjuvant)의 개발 동향, 김의호], [국가신약개발재단 사업개발팀, 면역증강제 기술개발동향]의 내용을 참고,가공하였습니다.
면역증강제(Adjuvant)는 주로 단백질 합성항원 방식의 백신에서 면역반응을 효과적으로 높이기 위하여 항원과 함께 혼합하여 사용되는 물질입니다. 단백질 합성항원 방식의 경우 안전성이 높다는 장점을 가지지만 몸에서 항원을 인지하지 못하여 항체가 잘 생기지 않는 문제점을 면역증강제로 해결하는 것입니다.
면역증강제에는 여러가지 종류들이 있습니다.
1. 고전적 백신 면역증강제
(1) 알룸(Alum)
1920년대에 개발되어 가장 광범위하게 면역증강제로 사용되고 있는 물질입니다. 창고효과(Depot effect)를 가지고 있는 대표적인 면역증강제로, 항원을 알룸(Alum)에 흡착시켜 항원을 천천히 분비하게 해서 인체의 면역세포를 오랜 기간 자극해주는 기전을 가지고 있습니다. 주로 Th2(항체 등을 이용한 세포 밖의 면역반응) 형태의 면역반응을 일으키며 항체성 면역반응을 강화시키는 속성이 있습니다.
(2) Oil-in-water emulsion 면역증강제
체내에서 분해되는 Oil인 스쿠알렌(squalene)을 사용하여 제조된 면역증강제로, 주로 항원성 면역반응을 강화시키면서도 알룸(Alum)에 비하여 Th1(helper T 세포를 활용한 세포면역) 면역반응을 보다 균형있게 일으키는 것으로 알려져 있습니다.
※ 충분한 보호효과를 위해서는 Th1 면역(helper T세포를 활용한 세포면역)과 Th2 면역(항체 등을 이용한 세포 밖의 면역반응)을 동시에 유발하는 것이 필요하다고 합니다.
case) 노바티스社 MF59, GSK社 AS03
2. 새로운 세대의 면역증강제 : PRR agonists (유바이오로직스의 면역증강제 EcML 해당)
고전적 백신 면역증강제에서 주로 다루던 적응성/후천성 면역계(adaptive immune system)의 범주를 넘어, 선천성 면역계(innate immune system)가 어떻게 염증반응을 일으키고 조절하는지의 관점에서 새로운 접근을 한 면역증강제들입니다.
※ 면역계에는 선천성 면역계와 적응성 면역계가 있음. 적응성 면역계는 특정한 항원과 반응하도록 미리 결정되어지지 않고 유전자 재배열에 의해 매우 다양한 수용체 레퍼토리가 임의로 발생되어, 면역계가 어떻게 면역반응을 일으킬지, 또는 면역반응을 안 일으킬지를 결정하는 것은 주로 선천성 면역계인 것으로 최근 밝혀진 바 있음
선천성 면역계에서의 항원에 대한 수용체는 PRRs(Pattern Recognition Receptors) 라는 개념으로 정리되었으며, 본 방식의 면역증강제는 PRRs에 작용하여 면역반응을 증가시키게 됩니다.
PRRs의 종류로는 Toll-like receptors(TLRs), RIG-I-like receptors(RLRs), NOD-like receptors(NLRs)가 있습니다.
PRR agonist(PRR에 작용하는 물질) 중에서 가장 대표적인 물질인 지방다당질(Lipopolysaccharide(LPS))은 TLR-4에 작용(활성화)하여 강한 면역반응을 일으킵니다. 이 때, TLR-4는 면역세포 끝에 붙어서 바이러스와 박테리아를 인식하는 안테나 역할을 하며, TLR-4를 통한 자극은 항체성 면역반응의 향상뿐 아니라, 세포성 면역반응도 강화시키는 것으로 보고되었습니다. 하지만, LPS는 독성이 매우 강하여 LPS에서 독성을 일으키는 부분을 제거한 Monophosphoryl Lipid A(MPLA) 기반의 면역 증강제가 새로운 면역증강제로써 연구되었습니다. (ex, GSK社의 MPL, IDRL 연구소의 GLA)
유바이오로직스의 면역증강제 EcML은 TLR-4 agonist 계열이며, MPLA를 사용합니다. 유바이오로직스의 면역증강제 기술의 핵심은 유전자재조합 기술을 통해 배양된 대장균으로부터 MPLA를 직생산할 수 있다는 점입니다. 즉, 면역증강제에 있어서는 대량양산(단순한 생산공정 & 높은 수율)과 가격경쟁력에 강점이 있는 것입니다. 효능도 GSK社의 MPL보다 좋고, IDRL 연구소의 GLA와 동등한 수준이라고 합니다.
※ 세계에서 MPLA 기반의 면역증강제를 보유하고 있는 곳은 GSK, 미국 시애틀 이들(IDRL) 연구소, 유바이오로직스 세 군데임
※ GSK社의 AS01, AS02, AS04, AS15 등에도 MPL이 들어가며 살모넬라균에서 MPLA를 추출하는 제조방식 사용, 미국 이들 연구소는 30단계 합성과 정제를 거쳐서 MPLA를 생산하는 제조방식으로 단가와 품질관리가 어려움
※ (Update: 11.18) 유바이오로직스의 면역증강제 EcML의 효능은 GSK社의 MPL보다 좋고, IDRL 연구소의 GLA와 동등한 수준이라고 함
※ 유바이오로직스의 면역증강제의 명칭인 EcML도 E. coli produced monophosphoryl lipid A, 대장균 유래 모노포스포릴 지질A의 약자입니다. 본 기술은 한국과학기술연구원(KIST)에서 2017년도에 기술이전 받은 것이며, 기술료는 착수기본료 3억원, 마일스톤 비용으로 65억원, 적용분야별 경상실시료(로열티)는 순매출의 2~5%입니다. 정부출연 연구기관으로부터 이전받은 기술이라 로열티로 지출될 비용이 크지 않은 것으로 보입니다.
3. 그 외의 면역증강제
그 외에도, 위에서 언급했던 퀼라야 사포나리아(Quillaja Saponaria(QS))의 추출물(QS-21) 기반으로 제조되는 사포닌 계열의 면역증강제, 인지질의 이중막 구조를 가지고 있는 리포솜(liposome) 계열의 면역증강제 등 다양한 면역증강제가 있습니다.
※ QS-21은 그 자체로도 효과적인 면역증강제이지만, CpG, MPL, Titermax, MoGM-CSF와 같은 다른 보조제와 함께 사용하면 더욱 효과적인 것으로 알려져 있습니다.
4. 복합 면역증강제
1980년대 HIV 백신의 필요성이 대두됨에 따라 전통적인 방식의 백신과 alum과 같은 면역증강제로는 성공적인 백신을 개발할 수 없다는 것을 깨닫게 되었습니다. 이에 따라 alum, emulsion, liposome과 같은 전통적인 면역증강제(혹은 배달 시스템)에 MPL, QS-21, CpG와 같은 immuno-stimulatory molecule(면역 자극 분자)을 첨가하여 필요한 면역반응을 유도할 수 있는 복합 면역증강제의 개념이 등장하였습니다.
※ (Update: 11.18) 유바이오로직스의 경우에도, EcML, CoPoP(SNAP 기술에 적용된 물질), QS-21의 여러 조합에 대한 복합 면역증강제 연구를 진행 중이며, 현재 유코백19에는 EcML과 CoPoP이 함께 포함된 ECLS가 적용된 상태임. 효과에서는 EcML, CoPoP, QS-21가 모두 포함된 ECLSQ가 더 좋았지만, 유코백 19에서는 QS-21는 재료 수급문제로 ECLS를 적용한 것으로 예상됨. 향후에는 필요에 따라 QS-21까지 함께 적용하여 효과를 극대화시킨 면역보조제(ECLSQ)도 활용 가능성이 있을 것으로 예상됨(특히, 프리미엄 백신)
※ (Update: 11.18) KIST와 함께 연구 중인 부분으로, EcML 유도체(EcMLv)를 추가 개발 중에 있음. 다른 길이의 아실기를 구현함으로써 면역증강제의 효능을 향상시킬 수 있음. EcML의 업그레이드 버젼.
※ (Update: 11.18) 면역보조제는 현재 바이러스 백신에 주로 적용하고 있으나, 세균 백신에 적용 가능성도 연구 중에 있으며, 나아가 면역 항암제, 알츠하이머 등 치료용 의약품 개발에도 적용 가능성이 있음
※ (Update: 11.18) EcML은 그 성분이 MPLA 물질로 이미 GSK社의 MPL 등을 통하여 안전성은 이미 검증된 물질이며, CoPoP은 그 성분이 비타민 B12와 거의 유사한 물질로 독성이 거의 없는 물질로 알려져 있음. 독성 실험에서도 부작용은 없었음. 또, MPLA 물질과 CoPoP 물질은 비교적 견고한 구조를 가지는 리포좀 내에 가려지는 구조이기 때문에 안전성이 높음 (2021 백신실용화기술개발사업단 성과공유회 Q&A 中)
■ MOU의 영향은?
아쥬반스 테크놀러지의 회사 상황이나 규모로 보았을 때, MOU 이후에 라이센싱 아웃이 확정적으로 성사된다고 하더라도 계약 체결 직후나 일정 기간 내에 받을 수 있는 확정계약금의 규모는 제한적일 것으로 보입니다. 단계별 기술료(마일스톤)나 향후 유바이오로직스의 면역증강제 기술이 적용된 백신이 제품화되었을 때에 매출의 일부를 받을 수 있는 로열티(Royalty)가 중심이 되는 라이센싱 아웃 형태가 될 가능성이 높다고 봅니다.
※ (Update: 11.18) 아쥬반스 테크놀러지와 MOU 이후, 라이센싱 아웃 관련된 사항들은 잘 진행되고 있으며, 곧 아쥬반스 테크놀러지의 실사가 있을 예정임 (2021 백신실용화기술개발사업단 성과공유회 Q&A 中)
하지만, 아쥬반스 테크놀러지의 현재 임상 진행 상황을 보면 대부분 전임상에서 1상 수준으로 보이므로, 본격적으로 매출로 이어지기까지는 상당 기간이 필요할 것으로 보입니다.
다만, 국내 기업이 미국의 바이오기업에게 라이센싱 아웃을 위한 MOU를 맺었다는 점 자체만으로도, 향후 글로벌 빅파마들에게 유바이오로직스의 면역증강제 플랫폼을 라이센싱 아웃할 때 어필할 수 있는 레퍼런스가 될 수 있겠습니다. 또 별것 아닌 것 같아도 대통령이 참석한 자리에서 MOU를 체결하였다는 점도 투자 센티멘트에 긍정적인 기여를 할 것으로 보입니다.
장기적으로는, 면역증강제 플랫폼 기술의 성공을 통하여, 이를 활용한 코로나 19 백신(유코백)을 비롯하여 HPV(Human Papilloma Virus) 백신, 호흡기세포융합 바이러스(RSV:Respiratory Syncytial Virus) 백신, 대상포진(HZV:Herpes Zoster Virus) 백신, 알츠하이머 백신의 성공도 기대해볼 수 있겠습니다.
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